论著 度谷值治疗窗范围早期维持在８ｎｇ／ｍＬ～１５ｎｇ／ｍＬ，３个 月维持在５ｎｇ／ｍＬ～８ｎｇ／ｍＬ，６个月以上维持在５ｎｇ／ｍＬ， 同时结合患者原发病和肝功能情况调整药物浓度。 ２结果 ２．１急性排异反应与预后 本组６９例，发生急性排异反应８例（发生率１１ ）， 临床主要表现为发热、乏力、肝区不适、食欲减退，肝功 转氨酶和胆红素升高、胆汁质量稀薄和凝血酶原时间 延长。肝活检病理示：肝小叶汇管区炎细胞浸润，肝内 毛细胆管淤积，门脉及中央静脉内皮炎。经加大ＦＫ５０６ 剂量和加用ｂｌｂｌＦ，以及护肝利胆等措施后逐渐恢复。 围手术期死亡５例，６４例得到随访，随访时间４～４２个 月。 ２．２普乐可复毒副作用 本组发生精神及神经系统紊乱１４例（２０．３％），其 中包括四肢震颤６例、皮肤感觉异常６例、精神抑郁或 亢奋２例，时间主要发生在用药两周以后，经对症处理 和随着时间的推移自行缓解；发生高血压８例（１１．６％） 和高血糖１４例（２０．３％），经给予口服钙拮抗剂和应用 胰岛素治疗２－４个月后恢复正常；药物性损害６例 （８．７％），表现为肝肾功能异常、乏力、腹胀等，经减少 普乐可复用量及护肝治疗２周～３周后恢复。 ３讨论 ３．１普乐可复在急性排异反应中的免疫作用 早期的一些研究资料显示，普乐可复对细胞作用的 机制与环孢素的作用机制相似 ，虽然两者的化学结 构完全不同［４１。事实上这两种药物具有一个重要的共 同机制，即能抑制ＩＬ一２依赖的Ｔ细胞活性，且作用在 Ｔ细胞活化的早期阶段，通过抑制胞浆内蛋白磷酸酶 神经钙蛋白的活性，阻碍ＩＬ一２和ＩＬ一２受体基因的激 活与转录，抑制Ｔ细胞激活，从而发挥免疫抑制作用。 ＦＫ５０６也能抑制Ｂ细胞的活性，这种作用部分是通过 Ｔ细胞作用来实现的，也能直接通过抗Ｉｇ抗体作用阻 断肿瘤坏死因子（ＴＮＦ＿仪）基因的转录来实现。其作用 在Ｂ细胞活化的晚期阶段，即使在Ｂ细胞激活后的 ２４ｈ应用亦能有效的抑制Ｂ细胞的增殖阁。ＦＫ５０６是 一种强力免疫抑制剂，作用比环孢素Ａ强１０倍－１００倍， 对预防急性、抗类固醇的急性排异反应比环孢素Ａ有 效，对慢性排异反应具有一定疗效。ＦＫ５０６与ｂｌｂｌＦ联 合使用有协同作用，对淋巴细胞功能的抑制明显增强。 本组发生急性排异反应８例，临床主要表现为发热、乏 力、肝区不适、食欲减退，肝功转氨酶和胆红素升高、胆 ４ 中国药物应用与监测２００８年第５卷第２期 汁质量稀薄和凝血酶原时间延长。肝活检病理示：肝 小叶汇管区炎细胞浸润，肝内毛细胆管淤积，门脉及 中央静脉内皮炎。经加大ＦＫ５０６剂量和加用ｂｌｂｌＦ。以 及护肝利胆等措施后逐渐恢复。 ３．２普乐可复的毒副作用 肝移植患者发生副反应的比例高且种类多，可以 发生从轻到重、从短暂的可逆性到不可逆性的副反应。 这些患者都是危重人群，肝移植是在其他治疗措施均 失败后的最终选择。原发病、外科手术过程、术前、术 中和术后的药物辅助治疗均增加了患者发生各种医 疗事件的机率。移植肝在肝移植过程中经受了热缺 血、冷保存及再灌注损伤，术后早期有不同程度的肝 功能损害，移植肝耐受能力差。因此，术后早期应用普 乐可复应维持在正常浓度的低限，一旦明确为免疫抑 制剂相关的肝损害，应及时减量或停药，肝功能一般均 能恢复和改善［６／。本组６例发生药物性肝损害，表现为 肝肾功能异常、乏力、腹胀等，经减少普乐可复用量及 护肝治疗２周～３周后恢复，经大量病例长期随访，及 时调整ＦＫ５０６的剂量，使得肝移植患者的肝肾功能损 害最小。 肝移植后中枢和外周神经系统功能异常较常见， 在应用免疫药物后更容易发生围手术期神经系统功 能障碍，在终末期肝病患者也可见到类似的表现，提示 这些病人对神经性病变易感 。ＦＫ５０６的神经毒副作 用在临床上多为精神及神经系统紊乱，包括四肢震颤、 皮肤感觉异常、精神抑郁或亢奋、短时间失语或谵妄 等，多在术后早期，一般不影响患者的日常生活，随着 时间的延长，可逐渐在ＦＫ５０６药物剂量逐渐减少的情 况下。症状减轻，机理尚不是很清楚。本组发生精神及 神经系统紊乱１４例（２０．３％），其中包括四肢震颤６例、 皮肤感觉异常６例、精神抑郁或亢奋２例，时间主要发 生在用药两周以后，经对症处理和随着时间的推移自 行缓解。高血压可能与ＦＫ５０６对内皮细胞的细胞毒作 用导致血管内皮素为主的诸多血管活性肽的合成和 分泌增加有关，血压一般能控制，随着时间的延长，不 需长期降压治疗；而血糖升高可能与ＦＫ５０６对胰岛ｐ 细胞的毒性作用和外周胰岛素抵抗有关。本组发生高 血压８例（１１．６％）和高血糖１４（２０．３％）例，经给予口服 钙拮抗剂和应用胰岛素治疗２－４个月后恢复正常。因 钙离子通道阻断剂可提高ＦＫ５０６的血药浓度，有利于 减少普乐可复的用量，通常作为此类患者降压的首选 药物［９１，而口服降糖药物对肝脏有损害，所以肝移植术 维普资讯 http://www.cqvip.com 论著 后血糖升高均应用胰岛素治疗。 ３．３普乐可复的应用与监测 第３天开始使用，剂量逐渐增加，尽早撤除激素，仔细 观察临床症状，调整药物剂量，减少药物毒副作用的 发生。 参考文献 【１］ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ＳＬ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５ １：２８３． 【２］ ＭｃＫｅｏｎ Ｆ．Ｗｈｅｎ ｗｏｒｌｄｓ ｃｏｌｌｉｄｅ：ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｍｅｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ 普乐可复是一种难溶于水的药物，在水中溶解度 低，不易在胃肠道吸收，但将其制成固态散剂则能迅 速通过口服吸收，并具有良好的稳定性。成年肝移植 患者口服ＦＫ５０６达到高峰血药浓度的平均时间约为 １．５ｈ，而儿童患者则为２ｈ，平均生物利用度约为２０％ 左右（６％～４３％），这种个体间的差异提示，应该根据血 药浓度的监测来指导用药，实行个体化用药。临床研 ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ［Ｊ】．Ｃｅｌｌ，１９９１，６６：８２３． 【３］ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ Ｓｔ，Ｃｒａｂｔｒｅｅ ＧＩＬＴｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｆｉｎ Ａ ａｎｄ ＦＫＳ０６［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ，１９９２，１３（２）：１３６． 【４］Ｈｅｉｔｍａｎ Ｊ，Ｍｏｗａ ＮＲ，Ｈａｌｌ ＭＮ．Ｐｒｏｌｉｎｅ ｉｓｏｍｅｒａｓｅｓ ａｔ ｔｈｅ ｃｒｏｓ，￣一 ｒｏａｄｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｌｄｉｎｇ，ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓ－ 究表明，ＦＫ５０６血药谷浓度是一个很好的判断用药的 因子，具有个体差异小和稳定状态时能很好预先知道 口服吸收情况的优点。本组采用普乐可复、ＭＭＦ及皮 ｓｉｏｒＩ【Ｊ】．Ｎｅｗ Ｂｉｏｌ，１９９２，４（５）：４４８． 【５］Ｐｅｔｅｒｓ ＤＨ，Ｆｉｔｔｏｎ Ａ，Ｐｌｏｓｋｅｒ ＧＬ ｅｔ ａ／．Ｔａｃｍｌｉｍｕｓ：ａ ｒ￣ｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ａｎｄ ｒｅｎａｌ 质激素三联治疗，可明显降低肝移植术后的急性排异 反应的发生率，减少普乐可复和激素的使用剂量和相 关的副作用，改善术后的生活质量。采用全血酶联免 ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，１９９３，４６（４）：７４６． 【６］ 金海龙，石炳毅，杜国盛，等．肝脏移植术后普乐可复的应用【Ｊ】． 解放军医学杂志，２００３，２８（１０）：８５９． 【７］ Ｗａｌｌｋｅｒ ＲＷ，Ｂｒｏｃｈｓｔｅｉｎ ＪＡ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏ－ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ【Ｊ】．Ｎｅｕｒａｌ Ｃｌｉｎ，１９８８，６：２６１． 疫吸收分析法（ＥＬＩＳＡ），普乐可复的血药浓度谷值治 疗窗范围早期维持在８ｎｇ／ｍＬ～１５ｎｇ／ｍＬ，３个月维持在 ５ｎｇ／ｍＬ～８ｎｇ／ｍＬ，６个月以上维持在５ｎｇ／ｍＬ，同时结合 患者原发病和肝功能情况调整药物浓度。我院的临床 【８］Ｎｅｕｈａｕｓ Ｐ＇ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｐ，Ｃａｌｎｅ Ｒ，ｅｔ ｏ１．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＦＫ５０６ ａｎｄ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｉｎ 应用体会，根据不同阶段的药物治疗窗和个体间的差 异，肝移植术后定期监测ＦＫ５０６谷浓度对药物的用量 评估有重要的意义，一般用药时间为餐后２ｈ，起始剂 ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌｎｔａａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｎｔ，１９９４，７（Ｓｕｐｐｌ １）：￥２７． 【９］张治国，闷天中，彭万岭，等．钙通道阻滞剂对普乐可复血浓度 的影响及临床意义【Ｊ】．中华器官移植杂志，２００２，２３（２）：１０９． （收稿日期：２００８一Ｏ１—３０） 量是０．１ｍｇ・ｋｇ ・ｄ～，１次／１２ｈ，肿瘤和危重患者在术后 ・ＡＤＲ病例・ 替尼泊苷注射液致过敏性休克１例 倪鸿昌（江苏省镇江市第一人民医院药剂科，镇江，２１２００２） 关键词替尼泊苷；过敏性休克 文献标识码：Ｂ 文章编号：１６７２—８１５７（２００８）０２－０００５－０２ 中图分类号：Ｒ９７９．１ 替尼泊苷注射液是一种新的鬼臼碱植物类药，为 患者，男性，１８岁，２００７年１１月１日因“急性粒 细胞白血病部分分化型”再次人院治疗。查体：面色 苍白、心悸、气短、胸骨压痛、关节痛，皮肤呈现少量出 血点，部分淋巴结肿大。血象：白细胞８．２５ｘｌ０９／Ｌ，血红 蛋白９１ｇ／Ｌ，血小板７０ｘ１０９／Ｌ；骨髓象：骨髓呈现极度 活跃，以粒系增生为主，可见白血病裂孔现象，红细胞 系极度减少，巨核细胞显著减少，血小板少见；患者否 鬼臼毒素的半合成衍生物，主要抑制ｓ期细胞胸腺嘧 啶核苷的合成和Ｇ 前期细胞的有丝分裂，是一种周期 特异性抗肿瘤药物，作为第３代半合成鬼臼毒素在临床 广泛用于白血病、恶性淋巴瘤等恶性疾病的治疗，对 急性淋巴细胞性白血病有一定的疗效。其主要副作用 为胃肠道反应（恶心、呕吐、厌食）、脱发、骨髓抑制以及 少见的过敏性紫癜、低血压等【“。近日，我院有１例患 者应用替尼泊苷后出现过敏性休克，现报道如下。 １典型病例 认有特殊食物及药物过敏史；尿常规、大便常规检查 均正常。 （下转第５３页） 中国药物应用与监测２００８年第５卷第２期 ５
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