文件名称 编 制 人 审 核 人 批 准 人 分发部门 编制依据 设备及容器具清洁验证方案 编制日期 审核日期 批准日期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 文件编号 复制份数 颁发部门 生效日期 JB-YZ-045-03 质量部 年 月 日 质量部、生产部、总经理 《药品生产质量标准管理规范》2010年版、《验证管理规程》 目 的：建立设备和容器具清洁验证方案，证明设备及容器具按规定的清洁程序清洁后，设备及容器具上的残留量符合规定的限度标准要求，在规定期限内存放也能符合要求，从而有效地保证药品质量。
范 围：直接接触药品的生产设备及容器具。
职 责：验证小组负责组织设备及容器具清洁验证，生产部根据清洁验证方案合理安排生产所涉及批次，质检中心检测生产批次结束后相关设备及容器的残留量，质保中心对清洁验证过程进行监控。 内 容： 1
概述
根据GMP要求，在同一品种连续生产一周或每次更换品种，生产工序完成后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁，必要时进行消毒。为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备容器进行清洁验证。
本验证对口服制剂车间相关直接接触药品的设备及容器具进行了清洁验证，旨在证明同一品种连续生产一周或更换品种，生产工序完成后所进行的清洁程序能够达到规定的标准。口服制剂车间目前生产的口服制剂产品，同一品种连续生产一周或更换品种，生产工序完成后进行大清场。每次验证时选择一个较难清洁的产品在生产结束后按清洁程序进行清洁，取样进行化学检测和微生物限度检查。考虑到实际生产过程有可能出现生产完成后停水停电突发事件，因此对生产后设备未清洁的情况下放置24h，然后采用清洁程序对设备及容器进行清洁，按照取样要求进行化学检测和微生物限度检查。同时做设备及容器具清洁有效期的验证。
为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。验证周期为：每年
进行一次清洁验证。
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 各品种溶解性及日口服量列表： 产品名称 在水中的 在乙醇中的溶解性 溶解性 毒性 最小日口服剂量 最大日口服剂量 通过上表比较各产品的水中溶解性、乙醇中溶解性以及相关产品的毒性，并根据本公司生产情况日常生产中片剂生产批次较多，且格列齐特片(Ⅱ)较难清洁，所以选择格列齐特片(Ⅱ)为清洁前产品，同时关注相关产品的毒性限度。 2
格列齐特片(Ⅱ)生产工艺流程：
制粒→干燥→总混→压片→铝塑包装→成品
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 3 验证内容与方法
3.1 风险评价过程 3.1.1风险分析工具
利用失效模式与影响分析（FMEA）对主要设备清洁验证方案进行系统的风险分析。具体如下： 从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3），风险发生概率(O)划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3），可检测性(D)划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S)×风险发生概率(O)×可检测性(D)，一般情况下，RPN＜4为可接受，4≤RPN＜8为合理可行降低，8≤RPN为不可接受。 3.1.2风险分析与评价
通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁验证方案进行风险分析，以确定主要设备清洁验证方案的验证项目。 3.1.3风险控制结果 主要的风险控制项目为： 人员培训；
文件确认：验证管理规程，设备清洁规程，加工、过筛岗位操作规程，配料岗位操作规程；压片岗位操作规程，包衣岗位操作规程，胶囊充填岗位操作规程，铝塑包装岗位操作规程，塑瓶包装岗位操作规程，外包装岗位操作规程； 目检；
高效液相色谱法检测残留限度； 微生物限度检查。
将风险控制结果列入设备清洁验证风险控制记录中，见下表。
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 设备清洁验证风险控制记录
子 步 骤 严潜在失效模式 潜在失效 后果 重度S 失效模式的可能原因 可能性O 现有设计或检测手段 可发现性D RPN= S ×O ×D 序步号 骤 人1 员培训 文2 件确认 文件确认 人员培训 人员未培训或培训不到位 不能正确地实施验证 方案 3 未对相关人员进行培训 1 查阅培训记录予以确认 1 3 文件 不完备 对设备清洁的情况无法确认 2 文件缺失；未制定；未填写； 未保存好 1 查看；定期检查；年度评审 1 2 有可见残3 目检 留物及残留气味 设备清4 洁验证结果 5 高效液相色谱法检测残留限度 微生物限度检查 菌落数 过多 药品微生物限度不合格 活性物质残留过多 药品污染 3 设备未清洁彻底；清洁方法 不正确 1 认真执行清洁规程；清场检查 1 3 药品污染 3 设备未清洁彻底；测试不准确 1 用高效液相色谱法准确检测 1 3 设备未清洁彻3 底；消毒剂使用不正确 1 微生物限度 检测 1 3
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 3.2 清洁验证的原则：
3.2.1同一品种连续生产一周后。 3.2.2设备检修后。 3.2.3更换品种时。
3.2.4设备及容器清洁后静置超过一周再重新使用前。 3.3 清洁剂
3.3.1饮用水、纯化水。 3.4 消毒剂
3.4.1 75%乙醇、0.1%新洁尔灭溶液。
3.4.2 乙醇易溶于水且易挥发；新洁尔灭易溶于水兼有杀菌和去垢效力，作用强而快，对金属无腐蚀作用，不污染衣服，性质稳定，易于保存。 3.5 清洗的方法和步骤
3.5.1清洁用工具：不锈钢桶、洁净抹布、毛刷等。 3.5.2清洗的方法步骤：
3.5.2.1清洁方法及步骤详见设备及容器具清洁管理操作规程。 3.5.2.2清洁地点：设备安装使用现场，容器具清洗室。 3.6 清洗后的检查 3.6.1 目视检查。 3.6.2 化学检查。 3.6.3 微生物检查。 4
清洁验证
4.1 验证标准 4.1.1 化学法验证标准
采用棉签取样，在相应设备的不易清洁部位选取三个取样点并进行取样，检测在准备生产的产品中可能存有已生产过产品活性物质的残留量，不能超过该产品的残留限度要求。根据10ppm残留量计算和千分之一残留量计算，综合两种方法计算允许残留限度，并且结合目标产品结束允许残留限度以最低的为准。 4.1.2 微生物法验证标准
菌落数（个/棉签）：≤ 50
4.1.3 外观目测：目视检测残留痕迹（即表面清洁状态）应无可见物质。 4.2 验证的方法： 4.2.1 取样：棉签取样法。
a. 取样工具及溶剂：棉签、镊子、取样试管；已灭菌的生理盐水（0.9%的氯化钠溶液）、纯化水。 b. 按照清洁验证方案要求，相关的设备及容器生产结束后放置24h时进行清洁，照验证方案的
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 要求进行取样。先对取样镊子及棉签进行消毒灭菌。用已消毒灭菌的镊子取棉签在生理盐水中进行湿润，然后用含有生理盐水的棉签根据取样规则擦拭设备，每个棉签擦拭面积为25cm2，每个取样点取样后做标记，擦拭位置不能重叠，取样后进行微生物检测；用已消毒灭菌的镊子取棉签在已灭菌的纯化水中进行湿润，然后用含有纯化水的棉签根据取样规则擦拭设备，每个棉签擦拭面积为25cm2，每个取样点取样后做标记，擦拭位置不能重叠，取样后进行化学检测；取样后的棉签分别放入取样试管中并盖上塞子。设备清洁后6天、7天、8天、9天再次在相应取样点进行取样并且取样位置不得重叠。 c. 擦拭取样
将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如下图所示：
4.2.2 检验的方法 4.2.2.1 微生物检查
棉签取样后，将已取样的棉签放于已灭菌的生理盐水10ml的取样试管中，用超声波进行洗涤2
分钟，取洗涤水进行微生物限度的检查。检查方法照微生物检查方法进行检测。 4.2.2.2 化学法检查
按照设备清洁规程进行清洗，清洗完后，进行擦拭取样。将需要进行化学检测的棉签放入装有适量流动相的取样试管中，超声波洗涤2分钟，根据高效液相色谱法检测残留值。若检测值高于残留物限度则不合格，应重新进行清洁或修订清洁规程；若低于残留物限度则清洗合格。
4.2.2.3 微生物取样应在化学取样之前进行，并且两者取样区域不能重叠，避免造成取样过程的污染。 5
验证实施
5.1生产格列齐特片(Ⅱ)的主要设备：
GHL-250型高速湿法混合制粒机 YK-160摇摆式颗粒机 GFG-120型高效沸腾干燥机 SYH-1000型三维混合机 ZP-35A旋转式压片机 DPR-250铝塑包装机 5.2清洗清洁程序。
清洗清洁执行《清洁管理规程》。
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 5.3化学法确认验证 5.3.1取样有效性确认
本次清洁验证方案中对采用棉签擦拭取样，通过对擦拭取样回收率试验，确认取样方法的有效性、代表性和科学性。 5.3.2 检测残留
按照设备及容器的清洁规程进行清洁，清洁完成后，进行擦拭取样。将需要进行化学检测的棉签放入装有适量流动相的取样试管中，超声波洗涤2分钟，根据高效液相色谱法检测残留值。计算其相应的浓度值，从而得出单个棉签的残留量，再根据取样面积和回收率F计算出相应设备单位面积的残留量。若检测值高于残留物限度则不合格，应重新进行清洁或修订清洁规程；若低于残留物限度标则清洁合格。
5.3.4化学检测记录（见附件1） 5.4微生物学确认验证
5.4.2微生物检验记录（见附件2） 5.5计算格列齐特残留量
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 5.5.1各主要产品与格列齐特片(Ⅱ)的主要共用设备面积见下表：
摇摆 颗粒机 沸腾 干燥机 三维 混合机 铝塑 包装机 产品名称
制粒机 压片机 共用面积 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 5.5.2各主要产品的活性成分含量及产品批量见下表
产品名称
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产品活性成分含量 产品批量 文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 5.5.3以10ppm残留量计算
以10ppm残留量计算为：清洁后产品的批量 × 10 × 10-6 5.5.4以千分之一残留量计算
数据1/1000源于三个因素。首先；一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。
MTDa = 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量； Nb= 清洗后产品的批量；
MDDb = 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量； Sb = 清洗后产品活性成分含量的百分比(%，w/w)。 5.5.5最小残留限度——每cm2允许的擦拭残留限度。
格列齐特片(Ⅱ)作为清洁前产品对清洁后产品的残留情况见下表。
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 格列齐特片(Ⅱ)生产后在后续生产的产品中残留情况列表： 清洁后产品名称 10ppm残留量 千分之一残留量 最小残留量 共用面积 擦拭残留限度 综合以上数据格列齐特片(Ⅱ)生产并清洁后单位面积表面残留物限度最小值9.2 ug/ cm2，可做为本次设备清洁验证的限度标准。
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 5.6取样回收率F
取样日期 每个方块残留量 配制供试液 取样人 称取格列齐特片(Ⅱ)对照品M= g；残留量W=M/16/10×1000。 棉签擦拭后分别放入具塞试管中，精密加入流动相10mL，盖上瓶塞，超声波洗涤2分钟，使对照品溶出。 称取格列齐特片(Ⅱ)对照品约10mg，至100ml容量瓶中，加适量流动相溶配制对照液 解后至刻度，摇匀。从中吸取5ml至50ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。 检测 分别吸取上述对照溶液和6个试管中的供试液各20微升，进样，检测。 格列齐特片（Ⅱ）标准对照品称重W= mg；浓度CR= mg/ml。 计算 AR1= ；AR2= ； AR3= ； AR4= ；AR5= ；对照品平均峰面积AR= 。 供试液峰面积AX1 = ；AX2 = ；AX3 = ；AX4 = ；AX5 = ；AX6 = 。 回收率公式：AX/AR×CR×10/W×100%。 复核人及日期 1号试管回收率 2号试管回收率 3号试管回收率 4号试管回收率 5号试管回收率 6号试管回收率 RSD（≤10%） 取样回收率F（≥50%） 检验人及日期
5.7与格列齐特片(Ⅱ)主要共用设备取样测试残留结果
对每台设备按各岗位相应的操作规程中规定的清洁方法对设备进行清洁、消毒后，按照下列方法对生产3个批格列齐特片(Ⅱ)进行清洁验证。 格列齐特片(Ⅱ)第一个生产周期结束。 格列齐特片(Ⅱ)批号：
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 每个棉签的菌落数 设备名称 取样日期 取样部位 残留限度 检测残留值
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 格列齐特片(Ⅱ)第二个生产周期结束。 格列齐特片(Ⅱ)片批号：
每个棉签的菌落数 设备名称 取样日期 取样部位 残留限度 检测残留值
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 格列齐特片(Ⅱ)第三个生产周期结束。 格列齐特片(Ⅱ)片批号：
每个棉签的菌落数 设备名称 取样日期 取样部位 残留限度 检测残留值
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 格列齐特片(Ⅱ)第三个生产周期结束。 格列齐特片(Ⅱ)片批号：
每个棉签的菌落数（≤ 50） 设备名称 取样部位 清洁后6天 清洁后7天 清洁后8天 清洁后9天
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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 6 风险控制结果表
验证后的风险结果 序号 能否S O D RPN 接受 1 2 3 4 5
7 验证过程中的偏差和变更
8 验证结论
9 验证小组会签 10 批准 批准人： 11 附件
附件1：设备及容器具清洁验证化学检测记录。 附件2：设备及容器具清洁验证微生物检测记录。 修订历史 版本号
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建议周期 持续时间 建议周期 备注 确认步骤 验证项目 验证结果 人员培训 文件确认 设备清洁验证结果 人员培训 文件确认 目检 高效液相检测残留 微生物检查 批准日期： 年 月 日
修订日期 项目描述 备注
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