阿司匹林复方片剂车间工艺设计

阿司匹林复方片剂车间工艺设计

（一）概述

§1.1 设计原则

本设计为主要生产阿司匹林复方片剂。当生产品种确定后，就要定生产工艺流程，根据流程来选设备，严格按照中国药典中对于片剂的生产工艺的要求，生产出高质量的片剂产品，力求建成符合GMP要求的制剂车间。

§1.2 厂址选择

厂址选择时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置；厂址周围应有良好的卫生环境，无有害气体；粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域；厂址的交通运输应方便，畅通，快捷，水，电 汽，原材料和燃料的供应要方便,厂址的地下水位不能过高，地质条件应符合建筑施工的要求

[9]

。

§1.3 总平面设计

确定厂址后，需要根据工厂项目的产品品种，规模及有关技术要求缜密和总体解决工

厂内部所有建筑物和构筑物在平面和竖面上布置的相对位置，运输网、工程网、行政管理、福利及绿化设施的布置等问题，即进行工厂的总图布置。一般药厂包含下列组成：主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；辅助生产车间（机修车间、仪表等）；仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；动力设施（锅炉房、压缩空气站、电镀所、配电房等）；公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；环保设施（污水处理、绿化等）；全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂等）；运输、道路等。

§1.4 工艺流程设计

工艺流程设计是工程设计所有设计项目中最先进行的一项设计，但随着车间布置设计的进展，还要不断做一些修改和完善。工艺流程是车间设计的核心，表现在它是车间设计最重要、最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量优劣、经济效益高低，取决于工艺流程的可靠性、合理性和先进性。而且车间工艺设计的其它项目，如工艺设备设计、车间布置等均受工艺流程约束，必须满足工艺流程不能违背。

§1.5 相关工序的局部设计

(1) 备料室的设计

备料室布置在仓库附近，便于实现定额定量、加工和称量的集中管理，仓库布置备料中心，原辅料在此备料，直接供车间使用，车间内不再考虑备料工序，减少生产中的交叉污染，其空气洁净度同该物料的制剂生产洁净级别一致。

(2) 中间站的布置

洁净区内设置了与生产规模相适应的原辅料、半成品存放区，有利于减少人为差错，防止生产中混药。

(3) 固体制剂车间产尘的处理

发尘量大的粉碎，过筛、制粒、干燥、整粒、总混、压片、充填等岗位，需设计必要的捕尘、除尘装置，产尘室内同时设置回风及排风，排风系统均与相应的送风系统联锁，即排风系统只有在送风系统运行后才能启动，避免不正确的操作，以保证洁净区相对室外正压。

设置操作前室，前室相对公共走到为正压，前室相对产尘间为正压，产尘间保

持相对负压，以防止粉尘的外溢，避免对邻室或公共走到产生污染。压片间与它的前室保持5Pa的相对负压.

(4) 车间排热、排湿及臭味的处理

配浆、容器具清洗等散热、散湿量大的岗位，设置排湿装置，并设置前室，避免由于散湿和散热量大而影响相邻洁净室的操作和环境空调参数。

将烘房室排风系统与烘箱排气系统相连，并设置三通管道阀门，阀门的开关与烘箱的排湿联锁，即排湿阀开时，排风口关，保证烘箱的湿度不会影响烘房工作室的温度和气流组织形式。

(5) 高效包衣工作室

高效包衣采用了大量的有机溶剂，根据安全要求，高效包衣工作室应设计为防爆区。防爆区采用全部排风，不回风，防爆区相对洁净区公共走廊为负压。

(6) 安全门的设置

设置参观走廊和洁净走廊时就要考虑相应的安全门，它是制药工业洁净厂房所必须设置的，其功能是出现突然情况时迅速安全疏散人员，因此开启安全门必须迅速简捷。

(7) 容器具的清洗

一般生产区内布置洁具清洗、存放间。洁净区内设置容器具清洗、存放间，使用的中转容器具表面光洁，具有耐磨性和易清洗性，为不锈钢制品。清洗用水不接触药物者使用饮用水清洗，接触者依据生产工艺要求使用纯水清洗。不论是否接触药物，凡进入无菌区的工器具、容器均需灭菌。

(8) 仓库

为了增大厂库的存储量，厂库采用钢制货架、塑料托盘，货物分别分区分架存放,厂库内设收发货厅、原辅料区、包装材料区、成品区。

(9) 洁净工作服的处理

洁净工作服的洗涤跟生产级别一致，即洁净工作服是在与生产洁净区同等级的区域内清洗、干燥完成封口，并存放在洁净工作服存衣柜中。

(10) 关键工位

制粒的制浆间、包衣间需防爆；压片间、混合间、整粒总混间、粉碎筛粉需除尘。

车间洁净级别为30万级，按GMP规范的要求，洁净区控制温度为18～26℃，相对湿度为45%～65%。

§1.6可行性研究报告

本生产厂址设在重庆市，根据市场需求预测项目可行，项目的建设是满足人民群众日益增长的生活水平的需求，是提高小区水平和就医吃药人民群众的生活质量的需要，有助于促进象山经济及和谐社会的发展。强化项目进程中的投资、质量、进度计划，注重对可能发生的不利条件及变化因素的预测与防范对策，以保证项目按期完成。

（二）工艺流程和处方设计

§2.1 设计概述

工艺流程设计是车间设计的重要内容，合理的工艺流程和处方是片剂质量的重要保证。

§2.2 设计依据 [12]

本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。

§2.3 设计内容

(1) 文字部分：设计任务书、设计说明书。

(2) 图纸部分：工艺流程框图、车间平面布置图、车间设备布置图、总厂布置图、局部设备安装图、工艺设备流程图、制水工艺流程图、设备一览表。

§2.4 设计原则：

(1) 本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。

(2) 对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。

(3) 为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。 (4) 遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。

(5) 严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量[12]。

§2.5 工艺流程介绍

制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。

本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000

级，工艺流程图附后。： §2.2.1 粉碎[13]

粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。

粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。

本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。

粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。 § 2.2.2 筛分

筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。

筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。

§ 2.6 混合

混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等

特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。

§2.7 制粒

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。

§2.8 干燥

干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。

§2.9 整粒，总混

制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过20目钢丝筛。

§2.10 压片

一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。

根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀备。

§2.11 包装

包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。

根据阿司匹林的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。

§2.12 处方的设计

阿司匹林220g ,非那西丁150g 咖啡因35 g 淀粉268g 淀粉浆(15%～17%)85g 滑石粉15g(5%) 轻质液状石蜡15g 酒石酸27g 制成1000片。

（三）物料衡算

每年的原辅料需求量：

每年原辅料需求量=总年量片数×每片含量÷收率 每年原辅料需求量：

阿司匹林的量：16*107*0.22/1000/98%/99.5%=36098.9kg 非那西丁的量：16*107*0.15/1000/98%/99.5%1=24612.9kg 咖啡因的量：16*107*0.035/1000/98%/99.5%1=5743.0kg

淀粉的量：16*107*0.268/1000/98%/99.5%=43975.0kg 淀粉浆的量：16*107*0.085/1000/98%/99.5%=13947.3kg 滑石粉的量：16*107*0.015/1000/98%/99.5%=2461.3kg 轻质液体石蜡：16*107*0.015/1000/98%/99.5%=2461.3kg 酒石酸的量：16*107*0.027/1000/98%/99.5%=4430.3kg 日投料量：

按工作日300日，计算

阿司匹林的量： 36098.9kg/300=120.3kg 非那西丁的量：

24612.9kg/300=82.Okg 咖啡因的量： 5743.0kg/300=19.1kg 淀粉的量：43975.Okg/300=146.6kg 淀粉浆的量： 13947.3kg/300=46.7kg 滑石粉的量：2461.3kg/300=8.2kg 轻质液体石蜡： 2461.3kg/300=8.2kg 酒石酸的量： 4430.3kg/300=14.8kg 主辅材料投料量见表3-1

表3-1主辅料日投料量表

主、辅料名称

处方分析

处方量（g）

日投料量（kg）

阿司匹林 非那西丁 咖啡因 淀粉 淀粉浆 滑石粉 轻质液体石蜡 酒石酸 共计日投量：

主药 辅料

220 150 35 268 85 15 15 27

120.3 82.0 19.1 146.6 46.7 8.2 8.2 14.84

包装材料恒算

内包选择了铝塑包装。外包选用BOPP透明膜包装和大纸箱装箱。因此涉及到的包装材料包括：内包有铝箔， PVC（泡罩包装材料），外包材料有小纸盒，使用说明书、18μ—BOPP薄膜，大纸箱。

（1）内包材料：铝箔，PVC（泡罩包装材料） 每版的规格为长×宽=80mm×55mm 设其损耗率为0.05%，则有：

a）铝箔的年需求量：S=160,000,000×（80×55）/12/（1－0.05%） =5.8374×104m2

b）PVC的年需求量：S=160,000,000×（80×55）/12/（1－0.05%） =5.8962×104m2

（2）外包材料：小纸盒、说明书、BOPP薄膜、大纸箱 外包材料根据易损耗的程度不同，其损耗率也不同

a）小纸盒的包装规格为110mm×60mm×20mm，设其损耗率为0.05%，则有 小纸盒的年需求量：N=160,000,000/〔12×2×（1－0.05%）〕 =6.71×106个

b）说明书损耗率为0. 5%，则有：

说明书年需求量：N=160,000,000/0.995=1.6081×108张 c）BOPP包装规格为120 mm×110 mm×120 mm 按照18-μBOPP 56m2/kg，损耗率为0.05%，则有 BOPP的年需求量：

S=2×（120×110+120×120+120×110）×160,000,000/24/（1－0.05%） =5.4×105 m2

m=5.4×106 /56=96430kg

d）由于大纸箱不易损坏，设其损耗率为0.05%，由包装规格知： 大纸箱的年需求量：

N=160,000,000/（12×2×400）/（1－0.05%）=16751个

（四）设备选型

§4.1 整粒

ZLK系列快速整粒机在制药、化工、食品工业多年运用，效果良好。ZLK旋翼过滤机有设计合理的滤网杆件，封磊量自由流的材料进行最理想的均匀，固定粉碎杆件，能粉碎大堆地易碎地产品，并根据离心力地原理，用特殊孔地滤网，仔细筛滤。专用摩擦滤网杆件能扎碎筛滤坚固的粒子，大幅度提高了颗粒的质量。技术参数见表4-7。

表4-7 Zlk-120快速整粒机技术参数表 技术参数 数值 型号 ZLK-120 旋簧长度（mm） 185 滤孔直径（mm） φ1-8 生产能力（kg/h） 100-200 电机功率（kw） 1.1 转速（r/min） 1000-1500 设备重量（kg） 150 外形尺寸（mm）

1000×8000×1200

§4.2 压片

§4.2.1 概述

压片是用压片机将药物与适辅料压制加工成片状制剂的过程。考虑到我们工艺流程采用湿法制粒，因此相应地采用湿法制粒压片法。

§4.2.2 压片机设备选型

本机用以将各种颗粒料状原料压制成片状，除圆片以外还可以压制各种几何形状的异形片、双面刻字片。其结构为双压式，有两套加料装置和两套压轮。转盘上可装25付活络式冲杆，旋转一周即可压制50片。压制圆片时，根据片径大小，冲杆上可装双冲、三冲和四冲。故适用于大批量生产。压片时转盘的速度、物料的充填深度、压片厚度、下冲顶出高度均可调节。随机附单独吸粉箱，通过吸分管与吸咀可吸取机器运转时所产生的粉尘，避免粉尘粘结堵塞，并可回收原料重新使用。还适用于生产烟火药柱等各类药柱,是为压制药柱生产的专用压片机。主要技术参数见表。

表 ZP-25 旋转式压片机技术参数表

技术参数 数值 冲模数 （付）

25 最大压片压力（kN） 60 最大压片直径（mm） 20 最大充填深度（mm） 15 最大压片厚度（mm）

9 转盘转速（r/min）

6-10

电动机 3千瓦 950r/min 380v/50Hz 生产能力（片/h） 18000-30000（单冲模具 大至φ20）

机器净重（kg） 1800 外形尺寸 (mm)

1100× 1100× 1700

§4.3 包衣

BGB－C系列高效包衣机主要用于制药及食品工业。是片剂、丸剂、糖果等进行有机薄膜包衣、水溶薄膜衣、缓、控释性包衣、滴丸包衣、糖衣包衣及巧克力、糖果包衣的一种高效、节能、安全、洁净、符合GMP要求的机电一体化设备。主要技术参数见表

BGB－350C系列高效包衣机参数表 技术参数 数值 设备型号 BGB -350C 生产能力（kg/h） 350 kg/h

包衣滚筒转速范围（rpm） 主机电机功率（kw） 4.0 热风调温范围(℃) 常温—80℃

排风机电机功率（kw） 7.5 振打清灰装置电动机功率

（kw）

0.37

蠕动泵电动机功率（kw） 0.18 主机外形尺寸（长x宽x高）

（mm） 2000x1560x2300

主机重量（kg）

1650

（五）车间平面图设计

车间布置设计的目的是对厂房的配置和设备的排列作出合理的安排。车间布置设计是车间工艺设计的二个重要环节之一，它还是工艺专业向其他非工艺专业提供开展车间设计的基础资料之一。一个布置不合理的车间，基建时工程造价高，施工安装不便；车间建成后又会带来生产和管理问题，造成人流和物流不便，设备维修和检验不便等问题。因此，车间布置设计时应遵守设计程序，按照布局设计的原则，进行细致而周密的考虑[14]。

医药工业制剂洁净车间设计除需要遵循一般车间常用的设计规范和规定外，还要遵照医药工业洁净厂房设计规范，洁净厂房设计规范，GMP及GMP实施指南进行车间设计。

§5.1 车间设计的一般原则

片剂车间厂房的整体布置和各房间的大小与车间内设备的排列和布置、设备间距的确

定等有关。故厂房整体布局时，应考虑设备的排列、生产工艺的要求、安全卫生等问题，有时候需反复排列才可得到较满意的结果。

§5.2 片剂生产工序及区域划分

生产工序跟以上的工艺流程相同。片剂的生产环境可划分为一般生产区和控制区。控制区包括：原料粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片等；其它的为一般生产区。控制区的洁净级别为30万级。

§5.3 车间布置的总体要求

（1） 车间应按一般生产区、控制区、洁净区的要求设计。

（2） 平面布置时考虑人流、物流要严格分开，无关人员和物料不得通过生产区。

（3） 车间的厂房、设备、管线的布置和设备的安放，要从防止产品污染方

面考虑，便于清扫。设备间应留有适应的便于清扫的间距。

（4） 厂房必须能够防尘、防昆虫、防鼠类等的污染。

（5） 不允许在同一房间内同时进行不同品种或同一品种、不同规格的操作。 （6） 车间内应设置更换品种及日常清洗设备、管道、容器等必要的水池、上下水道等设施。

此外，为满足产品的卫生要求，车间要进行隔断，原则是防止产品、原材料、半产品和包装材料的混杂和污染，又应留有足够的面积进行操作[14]。

§5.4 车间平面布置

工艺设备的布置应满足生产工艺、建筑、安装检修和安全卫生等要求，使之便于操作和安装检修，经济合理，节约投资，美观整齐。

除非生产工段之间生产性质有显著差异，设备应按工艺流程的顺序布置，保证水平方向和垂直方向的连续性，使物料能按流程顺序流动，避免交叉往返。一般可将计量设备布置在最高层，主要设备布置在中层，贮槽及离心机等重型设备布置在最低层。设备间须留有一定的操作距离。

本车间设计布局特点是：

（1） 间布置紧凑、流程安排合理；

（2） 人流、物流分开，控制区人员和一般人员分开通行，以防环境污染 （3） 四周布置参观走廊，便于观察操作，又可节约空调系统的能量损耗。 在进行本车间平面布置时应根据GMP的要求，将每个工序准确地确定其洁净厂房等级。此设计把该车间的洁净等级区划为30万级与一般两个等级，在车间的总人、物流中的相当大部分只局限于一般生产区：制剂生产在洁净区进行。

§5.5 车间平面布置图

根据实际生产中生产工艺流程及洁净室洁净度的要求，设计了阿司匹林复方片剂生产车间平面布置图。

（六）生产车间空调净化系统的设计

生产车间空调净化系统的设计目的是通过空调系统供应足够的空气，应尽量减少生产区空气中的有害或无害异物，用以除去可能污染产品的空中微尘。空调系统应考虑防止新风污物及回风微尘进入工作区，供应足够的风量以驱除工作区的空中异物，各区进行独立管理以适应所需的温湿度。

制剂生产车间洁净度是否合格，将直接影响药品质量。环境洁净度是以环境中飘浮的微料数或生物粒子数（细菌数）来规定的一般认为前者多的环境下后者也多，但没有必然的联系。对药品生产来说，在生产环境中除了对非生命污染物——尘料要加以限制处理，还必须对有生命的污染物——微生物作出更严格的限制[17]。

§6.1 设计参数

（1）厂房的洁净度级别分300000级。

（2）温度控制在20～24℃，相对湿度宜控制在45%～60%； （3）洁净室换气次数

片剂的生产工序，由30万级的洁净区组成，对于 30万级洁净度制剂生产设计，一般采用乱流通风形式。

根据我国的GMP推荐：一般情况下，洁净度等于30万级时，换气次数不少于15次/h。

因此，本设计车间洁净度为30万级的换气次数按15次/h计算，房间断面风速取0.25m/s，水平层流的房间断面风速取0.35m/s。

（4）洁净室压力

为使洁净室外污染的空气不进入洁净室，洁净室必须维持一定的正压。据规定，洁净室与邻室的压差≥4.9Pa，洁净室与室外的压差≥9.81Pa。按无菌等级的高低依次相连。彼此相连的房间，按洁净等级应依次相差4.9Pa以上压差，压差偏小，根本无法防止强风时产生缝隙渗透或开关门时产生压差变化；压差过大，开门往往比较困难，比较理想的办法是在保持合理压差的同时采用气闸室[9]。

§6.2 空调净化系统设计

§6.2.1 空气过滤的机理

空气过滤的机理分为惯性作用、扩散作用、拦截作用、静电作用等。

§6.2.2 空气过滤器

空气净化系统中，一般采用三级过滤，即粗效、中效和高效过滤器。它们所起的作用是：

（1） 粗效过滤器：用以滤除10µm以上大尘粒和异物； （2） 中效过滤器：用以滤除1-10µm的悬浮尘粒；

（3） 高效过滤器：用以滤除1µm以下以控制送风系统含尘量。

§6.2.3 空调净化系统

空调净化系统是经过净化并调温调湿后的洁净空气由安置在天棚侧墙上的一个或几个进风口送入洁净室，出风口在对面墙的下部，或者直接从走廊出风。

净化空调系统可分为集中式净化空调系统和分散式净化空调系统。集中式净化空调系统较常用，即空气的过滤、冷却、加热、加湿和风机等处理设备集中设置在空调机房内，由风管送入各房间。分散式净化空调系统在一般的空调环境或低级别净化环境中，设置净化设备或净化空调设备，如精华单元、空气自净器、层流罩、洁净工作台等。

因为洁净级别相同的位置较集中，消声、减振要求较为严格，所以采用集中式空调系统。

§6.2.4 空调净化系统的设计方案

组合式空气处理机组＋冷水机组＋高效送风口